建立生產(chǎn)工藝驗證管理制度，使工藝驗證規范進(jìn)行。
2. 適用范圍
適用于本公司（研發(fā)僅參考）產(chǎn)品從工藝開(kāi)發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的確認直至商業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中所有生產(chǎn)工藝的驗證和產(chǎn)品工藝驗證。
3. 責任者
設備工程部、生產(chǎn)運行部、質(zhì)量管理部、質(zhì)量控部負責遵照執行。
4. 程序
4.1 驗證小組職責：
4.4.1 質(zhì)量管理部
4.4.1.1質(zhì)量保證部負責驗證工作的組織與協(xié)調，制定驗證計劃，協(xié)助起草并審核驗證方案、驗證報告。參與并監督驗證的實(shí)施，負責驗證過(guò)程中取樣。對驗證過(guò)程的偏差變更進(jìn)行處理；對驗證文件進(jìn)行歸檔管理。
4.4.1.2 質(zhì)量控制部協(xié)助起草并審核驗證方案、驗證報告，負責工藝驗證過(guò)程中的所需物料及樣品檢驗，出具檢驗報告。
4.4.2工程部
負責確保工藝驗證所需的公用設施、設備等正常運行。
4.4.3 生產(chǎn)運行部及車(chē)間
負責起草驗證方案及報告的編制、方案實(shí)施前的培訓、驗證的實(shí)施。對驗證過(guò)程的偏差變更進(jìn)行處理。
4.2 驗證內容
4.2.1定義：
4.2.1.1關(guān)鍵質(zhì)量屬性：
產(chǎn)品或中間產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物的性質(zhì)或特征，其應在適當的限度、范圍或分布內，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
4.2.1.2關(guān)鍵控制參數：
此參數的變化會(huì )影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
4.2.1.3工藝驗證：
應當證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。
4.2.1.4工藝參數：
指生產(chǎn)過(guò)程中可以直接控制的輸入變量或條件。通常，這些參數是物理的或者化學(xué)參數（如溫度、加工時(shí)間、真空度、物料濃度或緩沖液的pH等）。
4.2.1.5關(guān)鍵工藝參數：
指一個(gè)輸入的工藝參數，應控制在有意義、較窄的操作范圍以保證藥物成分的質(zhì)量屬性符合其要求。
4.2.1.6性能參數：
應謹慎的控制在狹窄范圍內，并且是工藝性能必不可少的輸入工藝參數。關(guān)鍵工藝參數不會(huì )影響關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性，如果超過(guò)規定范圍，其可能會(huì )影響工藝（如收率，持續時(shí)間），但不會(huì )影響到產(chǎn)品質(zhì)量。
4.2.2工藝驗證的目的
4.2.2.1有效控制關(guān)鍵操作，并保持持續的驗證狀態(tài)。
4.2.2.2驗證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途的產(chǎn)品。4.2.2.3應當能夠始終生產(chǎn)出符合注冊要求的產(chǎn)品。
4.2.2.4工藝經(jīng)過(guò)驗證以后，可以根據工藝監控的參數來(lái)判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴(lài)于最終產(chǎn)品的檢查。
4.2.3工藝驗證的生命周期
4.2.4工藝驗證分為以下三個(gè)階段：
4.2.4.1 第一階段--Process design
工藝設計在該階段，基于從開(kāi)發(fā)和放大試驗活動(dòng)中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。該階段首先要篩選合理的配方和工藝，然后進(jìn)行樣品試制。最后通過(guò)穩定性試驗獲得必要的技術(shù)數據，以確認工藝配方的可靠性和重現性。
主要內容：
A） 識別關(guān)鍵參數 關(guān)鍵參數通常在研發(fā)階段或根據歷史數據來(lái)確定，并定義確保重現性操作必要的范圍，包括：
確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、確定使用的關(guān)鍵原料；
確定可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的工藝變量；
工藝變量之間的相互關(guān)系：
決定期望用于常規生產(chǎn)和工藝控制的各種關(guān)鍵控制參數的范圍等。
需要綜合各方面的因素，設定驗證方案，明確關(guān)鍵的工藝步驟、可接受標準及工藝運行次數。
B） 經(jīng)過(guò)確認的可接受范圍
是根據操作范圍、控制范圍及法規范圍的要求，經(jīng)確認的可接受的范圍。一旦超出，將導致對產(chǎn)品質(zhì)量的影響?！白畈顥l件”的概念，即標準操作程序中包括工藝上限和下限的一組條件，與理論條件比較，改條件導致產(chǎn)品失敗的可能性最大。
在確定可接受的范圍時(shí)，應驗證至少三批，關(guān)鍵的控制參數調節到通常操作的范圍之外，可接受范圍之內，一般包括時(shí)間、溫度、壓力、混合速度、變化比率、梯度洗脫程序等。
C） 工藝的耐受性
是指在物料和工藝發(fā)生適度的、預期的、固有的變化時(shí)生產(chǎn)出同一結果的能力，應根據具體的工藝過(guò)程來(lái)確定需要考察的因素。
D） 中試批工藝驗證
確認可接受的工藝限度，主要內容有：
1）完成設備的IQ、OQ。
2）明確使用物料的來(lái)源、質(zhì)量標準。
3）對人員的培訓。
4）對工藝參數進(jìn)行優(yōu)化。
5）確定檢驗用的方法。
中試工藝驗證運行次數取決于工藝的復雜性或工藝變更的大小。一般情況下，在初步完成配方篩選和確認工藝路線(xiàn)后進(jìn)行3~5個(gè)試制批次供質(zhì)量檢測，連續成功批次不得少于三批。應有不少于3個(gè)月的穩定性試驗結果作為中試批工藝驗證的技術(shù)支持。
4.2.4.2第二階段--Process Qualification
工藝確認/驗證在這一階段，對已經(jīng)設計并注冊批準的工藝在投入某一生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)前進(jìn)行工藝驗證，證明其能夠進(jìn)行重復性的商業(yè)化生產(chǎn)，基于驗證的結果確定關(guān)鍵工藝參數，可以采用前驗證和同步驗證。在本階段的驗證必須符合GMP的程序，且在商業(yè)化銷(xiāo)售前必須成功完成。
工藝驗證包括生產(chǎn)工藝驗證和產(chǎn)品工藝驗證。
A） 生產(chǎn)工藝驗證：
主要指具體的單元操作工藝。
B） 產(chǎn)品工藝驗證：
主要是指在空氣凈化系統、制藥用水系統、設備確認、清潔驗證、檢驗方法等驗證完成和工藝確認都完成的基礎上，對工藝整體、參數確認的過(guò)程，至少連續三批。通常在產(chǎn)品工藝驗證之前就完成生產(chǎn)工藝驗證。
C） 產(chǎn)品工藝驗證實(shí)施前提：
1） 制定工藝規程草案。（包括工藝步驟及工藝參數的確定，對工藝進(jìn)行風(fēng)險分析，建立關(guān)鍵工藝參數，關(guān)鍵質(zhì)量屬性）
2） 經(jīng)批準的批生產(chǎn)記錄，該記錄應附有專(zhuān)門(mén)、詳細的生產(chǎn)指導和細則。
3） 標準操作程序確認。
4） 廠(chǎng)房、公用系統的確認。
5） 設備驗證狀態(tài)確認。
6） 可能影響工藝驗證的支持性程序（如設備清潔、過(guò)濾、滅菌）都須事先經(jīng)過(guò)確認或驗證。
7） 計量器具校驗結果確認（確保校驗結果合格）。
8） 確認所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準。
9） 確定取樣計劃（包括：取樣時(shí)間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。
10） 確認檢驗方法經(jīng)過(guò)驗證。
11） 原輔料、包裝材料從合格供應商處購入，并經(jīng)過(guò)檢驗合格。
12） 確認參加的人員經(jīng)過(guò)培訓，且考核合格。
D） 生產(chǎn)工藝驗證主要內容，但不僅限于：
1） 起始物料一般，起始物料如果具備下列特點(diǎn)則被認為是關(guān)鍵起始物料：
起始物料的波動(dòng)可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；
起始原料決定了產(chǎn)品的關(guān)鍵特性；
應對產(chǎn)品配方中的所有起始物料進(jìn)行評估，以決定其關(guān)鍵性。
應盡可能在工藝驗證的不同批次中使用不同批的關(guān)鍵起始物料。
2） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的確定決定一個(gè)屬性是否為產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量主要有4個(gè)因素（不僅限于）：
某一屬性直接影響產(chǎn)品的安全性、有效性、均一性，該屬性應被認為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
法律法規明確規定檢測的質(zhì)量屬性。
即使某一屬性與消費者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系，其屬性影響產(chǎn)品的質(zhì)量。
某一質(zhì)量屬性測量的不確定性。
根據其4個(gè)因素評估出重要的質(zhì)量屬性，再采用失效模式影響分析（Failure mode effects analysis, FMEA） 或其他風(fēng)險評估工具確定其產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
3） 關(guān)鍵工藝參數（CPP）的確定
在對“關(guān)鍵工藝參數”進(jìn)行鑒別之前，有必要先對工藝過(guò)程分步，根據關(guān)鍵質(zhì)量屬性明確關(guān)鍵工藝步驟。
關(guān)鍵工藝步驟包括：
任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；
所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；
所有影響鑒定、純度或規格的步驟；
延長(cháng)儲存期的步驟。
決定一個(gè)參數是否為關(guān)鍵參數主要有3個(gè)因素（不僅限于）：
工藝參數本身范圍是否夠寬。
工藝參數控制的能力。
工藝參數測量的不準確性。
根據其3個(gè)因素評估出關(guān)鍵參數，再采用失效模式影響分析（Failure mode effects analysis, FMEA） 或其他風(fēng)險評估工具確定關(guān)鍵工藝參數和性能參數。
關(guān)鍵工藝參數（CPP）需要被著(zhù)重關(guān)注，由此而產(chǎn)生的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）則需要進(jìn)行擴大的取樣和監測。
性能參數在評估時(shí)發(fā)現有可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時(shí)，也應在工藝驗證方案中進(jìn)行確認；非關(guān)鍵的工藝參數則僅需進(jìn)行監視即可。
4） 中間產(chǎn)品控制
在工藝驗證中應對中間產(chǎn)品進(jìn)行監控，并對結果進(jìn)行評估。
5） 成品質(zhì)量檢測
產(chǎn)品質(zhì)量標準中所有的檢測項目都需要在驗證過(guò)程中進(jìn)行檢測。測試結果必須符合相關(guān)的質(zhì)量標準或產(chǎn)品的放行標準。
6） 穩定性研究
所有驗證的批次都應通過(guò)風(fēng)險分析評估是否需執行穩定性考察，以及確定穩定性考察的類(lèi)型和范圍。
7） 取樣計劃
工藝驗證過(guò)程中所涉及的取樣應按照書(shū)面的取樣計劃執行，其中應包括取樣時(shí)間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數量等。通常，工藝驗證應采用比常規生產(chǎn)更嚴格的取樣計劃。
8） 設備
在驗證開(kāi)始之前應確定工藝過(guò)程中所有涉及到的設備，以及關(guān)鍵設備參數的設定范圍。驗證范圍應包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的參數設定條件。
9） 接受標準
驗證項目在日常生產(chǎn)工藝過(guò)程中有控制及標準，以此標準為接受標準；如日常無(wú)控制及標準，也無(wú)充分依據確定時(shí)，先進(jìn)行預驗證。
10） 數據統計分析統計檢驗；統計分析：控制圖、直方圖、相關(guān)與回歸、方差分析、過(guò)程能力指數（CPK）等。
4.2.4.3第三階段--Continued Process Verification（持續工藝核查）
該階段的目標是持續保證工藝保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（驗證的狀態(tài)），可以采用再驗證和回顧性驗證。因此，可理解為生產(chǎn)工藝的日常監控及改進(jìn)。
驗證狀態(tài)保持的主要手段有：
A）預防性維護保養（設備）
B）校驗（設備）
C）變更控制（質(zhì)量保證）
D）生產(chǎn)過(guò)程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）
E）年度產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）
F）糾正措施和預防措施（CAPA）G）再驗證管理
4.2.5 再驗證
當發(fā)生以下情況時(shí)需要進(jìn)行再驗證，驗證內容同工藝確認階段。
A）變更控制：
工藝、質(zhì)量標準、儀器/設備或原輔包材的變更根據變更控制程序確定的再驗證范圍進(jìn)行再驗證。
4.2.5.1產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：年度產(chǎn)品回顧中發(fā)現的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。
4.2.5.2風(fēng)險評估：風(fēng)險分析中發(fā)現對產(chǎn)品質(zhì)量的安全性和有效性存在隱患的風(fēng)險因素而采取的再驗證。
4.2.5.3周期性再驗證：如滅菌工藝（設備滅菌、無(wú)菌工藝等）必須進(jìn)行周期性再驗證，在產(chǎn)品生產(chǎn)工藝未發(fā)生重大變更時(shí)，也應進(jìn)行定期的再驗證。一般每年結合產(chǎn)品質(zhì)量回顧進(jìn)行評價(jià)分析，每三年應至少進(jìn)行一次同步驗證。
4.2.5.4 發(fā)生其他可能導致驗證狀態(tài)漂移的情況時(shí)。
4.2.6 回顧性驗證
當生產(chǎn)工藝無(wú)再驗證發(fā)生的條件時(shí)，可以采取回顧性驗證對工藝進(jìn)行驗證，必須滿(mǎn)足下列條件：
4.2.6.1工藝回顧性驗證基于對歷史數據的回顧，數據來(lái)源包括但不限于：
批生產(chǎn)、包裝、檢驗記錄；
工藝控制結果；維修記錄；
人員變更記錄；
工藝能力、成品數據，包括趨勢分析和儲存穩定性結果。
4.2.6.2質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟和參數已經(jīng)確定。
4.2.6.3生產(chǎn)工藝很好地建立并且長(cháng)期使用。除了因為操作者錯誤或無(wú)關(guān)于設備使用性的設備故障導致的失敗，沒(méi)有重大的工藝/產(chǎn)品失敗。
4.2.6.4生產(chǎn)期間產(chǎn)品配方、設備、操作規程和質(zhì)量標準沒(méi)有重大變更。
4.2.6.5至少10~30連續生產(chǎn)批的產(chǎn)品和相關(guān)中間產(chǎn)品（關(guān)鍵工藝步驟）的數據可用于評估。
4.2.6.6回顧驗證應選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標準的批次及充足的數據顯示工藝的連續性。
4.2.6.7適當工藝過(guò)程控制和產(chǎn)品質(zhì)量標準的建立且檢驗實(shí)現批批連續。
4.2.7 驗證方案
4.2.7.1工藝驗證應至少包括以下內容：
A）驗證目的，簡(jiǎn)要說(shuō)明驗證產(chǎn)品信息，如配方、批量、批號、工藝規程文件號、生產(chǎn)歷史等。
B）工藝流程圖，依據工藝規程繪制簡(jiǎn)要工藝流程圖，為制定驗證內容提供依據。
C）根據研發(fā)報告或注冊資料確定的產(chǎn)品的配方，使用的物料及其代碼。使用的原料、輔料、包裝材料的質(zhì)量標準和檢驗操作規程。
D）參與驗證的設備、設施、儀器列表，以及是否經(jīng)過(guò)確認。
E）在質(zhì)量風(fēng)險分析中確定的影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數的目標值和操作范圍及其各自的過(guò)程控制檢驗，特定的驗證檢驗和放行檢驗須分別列出。
F） 工藝驗證的可接受標準。
G）詳細的取樣計劃（包括：取樣時(shí)間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。
H）中間產(chǎn)品、成品使用的檢驗方法及質(zhì)量標準。
I）設備和產(chǎn)品源于質(zhì)量風(fēng)險分析的特定接受標準、一般生產(chǎn)標準或其他特定要求。
J）任何需要的輔助研究如中間產(chǎn)品存放時(shí)間、容器蓋完整驗證、運輸驗證等，或標明參考的文件。
K）工藝控制項目及工藝參數。
L）技術(shù)經(jīng)濟指標分析的內容。
4.2.8 工藝驗證報告：
4.2.8.1工藝驗證報告記錄了完成的驗證活動(dòng)，包括所有發(fā)現和結論特別是驗證的狀態(tài)的確定。除滿(mǎn)足一般驗證報告的要求外，至少包括以下內容：
A） 驗證實(shí)施的依據及實(shí)施過(guò)程執行情況。包括驗證的批次、批量、驗證時(shí)間、驗證產(chǎn)品批號等
B） 使用原輔料及直接接觸產(chǎn)品包材批號、來(lái)源及檢驗合格報告。
C） 驗證中使用的設備及檢驗儀器。
D） 驗證方案要求的所有中間控制、最終檢驗和附加檢驗的原始數據結果匯總。匯總結果必須和接受標準或驗證方案規定的標準比較。
E） 所有工藝參數監控結果及與擬控制標準比較。
F） 任何在驗證方案中描述的附加驗證結果。
G） 所有偏差（方案偏差、工藝偏差和超標結果OOS）的簡(jiǎn)單描述，評估，糾正/預防措施和結論。
H） 所有驗證過(guò)程中的變更及控制程序。
I） 工藝驗證的結果評價(jià)
J） 基于驗證批的經(jīng)驗，提出正常生產(chǎn)的監測及過(guò)程控制的范圍和頻率及其限度的建議。
K） 批生產(chǎn)、包裝記錄及批檢驗記錄及其他發(fā)生的任何記錄。
